A preluat prin lupta tronul, la 25 octombrie 1632, dupa ce l-a invins pe Radu Alexandru Ilias, domnul numit de Poarta. Interesant este si faptul ca a fost recunoscut mai intai domn de Abaza-pasa (de la Rusciuk), in septembrie 1632 si abia apoi a fost numit de sultan, la 23 februarie 1633.
In agitata perioada a secolului al XVII-lea, cand majoritatea domniilor erau scurte, perioada indelungata, de 22 de ani, cat s-a aflat pe tronul tarii Romanesti, a fost una de stabilitate si de inflorire economica si culturala.
In timpul domniei lui M., s-a tiparit, in 1646, codul Indreptarea legii, iar viata culturala si religioasa au inflorit. Domnitorul a ctitorit peste 30 de biserici si manastiri, dintre care se remarca Arnota, Caldarusani, Brebu si Strehaia. A facut danii si manastirilor de la Muntele Athos si a construit biserici in Transilvania, cum este cea de la Comana de Jos.
A sprijinit in mod deosebit cultura. In timpul sau, s-a reluat activitatea tipografica la Govora si Campulung, iar in anul 1646, la Targoviste a inceput sa functioneze Scoala greaca si latina, prima scoala superioara din tara Romaneasca.
S-a preocupat si de intarirea capacitatii de aparare a tarii, organizand o armata puternica. A incercat sa intre in legatura si cu alti principi crestini, precum imparatul german sau regele Poloniei, pentru eliberarea de sub stapanirea otomana si pentru alungarea turcilor din Europa. Importanta planurilor sale de eliberare de sub dominatia otomana a popoarelor din Balcani este dovedita si de faptul ca M. urma sa fie numit general al intregului rasarit. Situatia existenta atunci nu i-a permis insa sa se implice mai mult in realizarea acestor obiective.
In politica externa a avut relatii bune cu principele transilvanean Gheorghe Rkczi (1630-1648), cu care a incheiat, de mai multe ori, tratate de alianta, cu hatmanul cazacilor, Bogdan Hmelnitki, dar cu domnul Moldovei, Vasile Lupu, relatiile au fost incordate. In anul 1639, a infrant oastea lui Vasile Lupu, care intrase in tara Romaneasca, in bataliile de la Nenisori si Ojogeni. In anul 1653, M. l-a mai invins inca o data pe Vasile Lupu, in lupta de la Finta. In 1654, a trebuit sa inabuse rascoala mercenarilor sai (seimeni si dorobanti), care cerusera sa li se mareasca leafa de trei ori.
M. a murit la Targoviste, pe 9 aprilie 1654.
Dupa o viata agitata, nu a avut parte de liniste nici in mormant. La putin timp dupa ce a fost inmormantat, osemintele i-au fost aruncate afara din mormant de tatari. Au fost luate de oamenii sai de incredere dupa aceea si depuse in cripta de la manastirea Arnota.