Referat chimie.Ciclodextrina
calendar_month 04 Nov 2007, 00:00
Universitatea Politehnica BucurestiFacultatea de Chimie Aplicata si Stiinta MaterialelorCatedra de Chimie AnorganicaCHIMIA SUPRAMOLECULARA A MATERIALELOR ANORGANICECICLODEXTRINELE TRADITIE IN CHIMIA SUPRAMOLECULARAMasterand: Ing. Petruta DumitruIanuarie 2007 CUPRINSPag.1.Introducere ..............................................................................32.Date de literatura ....................................................................33.Istoria ciclodextrinelor ............................................................64.Metode de sinteza ....................................................................65.Structura .................................................................................76.Proprietati fizice ......................................................................87.Utilizari ...................................................................................98.Derivati ..................................................................................109.Bibliografie ............................................................................13 1. IntroducereChimia supramoleculara este un fel de sociologie moleculara. Interactiunile necovalente definesc legaturile intre componente, actiunea si reactiunea, pe scurt, comportamentul moleculelor individuale si al populatiilor: structura lor sociala ca un ansamblu de indivizi avand organizarea lor proprie, stabilitatea si fragilitatea lor, tendinta lor de a se asocia sau de a se izola ei insisi, selectivitatea lor, atractia lor electiva si structura lor de clasa, abilitatea lor de a se recunoaste unul pe altul, dinamica lor, fluiditatea sau rigiditatea aranjamentelor si a castelor, tensiunilor, miscarilor si reorientarilor, actiunea lor reciproca si transformarile lor reciproce.Chimia supramoleculara este un domeniu stiintific de mare interdisciplinaritate. Acest domeniu cuprinde caracteristicile chimice, fizice si biologice ale speciilor chimice de o complexitate mai mare decat a moleculelor, care sunt formate si organizate structural prin intermediul interactiilor intermoleculare (non-covalente).Chimia supramoleculara este de asemenea importanta in dezvoltarea terapiilor farmaceutice prin intelegerea interactiilor ce au loc intre medicamente si locul de legare al acestora. De asemenea au fost obtinute sisteme supramoleculare ce au ca scop dereglarea si blocarea interactiilor inter-proteine, importante in functionarea celulelor, metoda alternativa de combatere a cancerului si altor afectiuni.Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice, nereducatoare. Din aceasta clasa, cea mai importanta si accesibila este ?-ciclodextrina. Ciclodextrinele pot fi obtinute printr-o tehnologie relativ simpla, in urma prehidrolizei fermentative a amidonului.2. Date de literaturaCiclodextrinele (uneori numite cicloamiloze) reprezinta o familie de oligozaharide ciclice, formate din 5 sau mai multe unitati de a-D-glucopiranozida, legate 1?4 precum in amiloza. Primul membru al familiei (cu 5 unitati) a fost obtinut numai artificial, iar cel mai mare ciclu obtinut are 32 de membri. Schema 1. Structura ?-, ?- si ?-ciclodextrinelorCiclodextrinele sunt oligomeri ciclici constituiti din unitati glucozidice nereducatoare, formati din 6 pana la 13 unitati unite prin legaturi ?-1,4-D-glucopiranozice. Sunt sintetizate impreuna cu alte oligozaharide liniare prin degradarea enzimatica a amidonului de catre ciclodextrin glucozil transferaze generate de Bacillus macercus. Cel mai frecvent sintetizate si studiate sunt ciclodextrinele cu 6, 7 sau 8 unitati glucozidice, denumite ?-, ?-, ?-ciclodextrina. S-a demonstrat, prin calcule de energie conformationala faptul ca, datorita impiedicarilor sterice, nu se pot forma inele cu un numar mai mic de 6 unitati. In anul 1961 au fost sintetizati omologii superiori, anume ?-, ?-, ?-, ?-ciclodextrinele, care insa nu pot fi izolati prin precipitare selectiva, iar abilitatea lor de a complexa este neglijabila. Dintre ciclodextrine cea mai studiata si accesibila s-a remarcat a fi ?-ciclodextrina.Grupele hidroxil de la atomii de carbon C-2 si C-3 din unitatile glucopiranozice adiacente formeaza legaturi de hidrogen, care stabilizeaza forma moleculei si in acelasi timp influenteaza semnificativ solubilitatea in apa a ciclodextrinei: ?-ciclodextrina 14,5 g/100 mL; ?-ciclodextrina 1,8 g/ 100 mL; ?-ciclodextrina 23,2 g/100 mL. Prin studiul schimbului hidrogen-deuteriu in DMSO prin spectroscopie RMN, s-a demonstrat ca legaturile de hidrogen intramoleculare sunt realizate de gruparile hidroxil secundare. In urma investigatiilor prin spectroscopie RMN a ?-ciclodextrinei in DMSO-d6 la 25C si 80C s-a observat ca, protonii grupelor hidroxil din ?- si ?-ciclodextrina au deplasari chimice mai mici (figura 1.), ceea ce indica faptul ca legaturile de hidrogen in ?-ciclodextrina sunt mai puternice decat in ?-ciclodextrina si ca, de asemenea, legaturile de hidrogen din ?-ciclodextrina sunt mai puternice decat in ?-ciclodextrina.Figura 1. Spectrul RMN 1H al ?-ciclodextrinei la 220MHzIn schema 2. este prezentat schematic modul de dispunere a grupelor hidroxil in structura ciclodextrinei:Schema 2. Schema structurii functionale a ciclodextrineiCiclodextrinele pot fi considerate ca un trunchi de con in care grupele hidroxilice secundare sunt dispuse pe baza mare, iar grupele hidroxilice primare pe baza mica a trunchiului de con. Dimensiunile celor trei forme prezentate mai sus, respectiv diametrele cavitatii interioare, sunt: 5,7; 7,8 si 9,5 pentru ?-, ?- si respectiv ?-ciclodextrina. Cu cresterea diametrului cavitatii ciclodextrinei aceasta poate gazdui un numar mai mare de molecule de apa, de aceea in solutie apoasa molecule de apa legate vor diferi energetic din ce in ce mai putin fata de cele din masa de solvent.Spectrul IR al ?-ciclodextrinei cu benzile de absorbtie caracteristice este prezentat in figura 2.Figura 2. Spectrul IR al ?-ciclodextrineiFigura 2. Spectrul IR al ?-ciclodextrineiReactivitatea grupelor hidroxil din ciclodextrine-ciclodextrina contine 18 grupe hidroxil, iar ?-ciclodextrina 21 de grupari hidroxil, dintre care cele primare (in numar de 6, respectiv 7) sunt cele mai reactive, usor de modificat cu alte grupari functionale. Grupele hidroxil secundare de la atomii de carbon C-2 si C-3 au reactivitati diferite si anume: reactivitatea grupei hidroxil de la atomul C-3 este mult mai mica decat cea de la atomul C-2.3.Istoria ciclodextrinelorCiclodextrinele, asa cum sunt denumite astazi, se numeau celulozine cand au fost descrise prima data de catre Villiers in 1891. La putin timp, Schardinger a identificat existenta celor trei ciclodextrine naturale: -a, -, si -?. Acestor compusi li se spunea zaharurile lui Schardinger. Timp de 25 de ani, intre 1911 si 1935, Pringsheim, in Germania, prin studii de cercetare a demonstrat ca ciclodextrinele formeaza complecsi aposi stabili ca multe alte produse chimice. De la jumatatea anului 1970 fiecare dintre ciclodextrinele naturale a fost caracterizata din punct de vedere chimic si structural. 4.Metode de sinteza Productia de ciclodextrine este relativ simpla si prevede un tratament obisnuit a amidonului cu enzime simple. De obicei glicosiltransferaza de ciclodextrina (CGTase) este folosita cu a-amilaza. La inceput amidonul este lichefiat in prezenta temperaturii sau folosind a-amylaza, apoi CGTase este adaugat pentru conversia enzimatica. CGTase poate sintetiza toate formele de ciclodextrine, astfel ca produsul rezultat din conversie este un amestec format din cele trei tipuri principale de cicluri moleculare, in raport strict dependent de enzima utilizata: fiecare CGTase are caracteristici proprii pentru raportul de sinteza a::?. Purificarea celor trei tipuri de ciclodextrine se bazeaza pe diferenta de solubilitate intre molecule: -CD este solubil foarte putin in apa (18.5 g/l), poate fi usor remediat prin cristalizare, in timp ce fiind cu o mai mare solubilitate a- si ?-CDs (145 si 232 g/l respectiv) sunt de regula purificate mai costisitor folosind metode de tehnica cromatografica. Ca o alternativa a agentului de complexare poate fi adaugat in timpul conversiei enzimatice ca drept agenti (se folosesc in mod obisnuit solventi organici ca toluen, acetona sau etanol) formand un complex de ciclodextrina care ulterior precipita. Complexul format conduce conversia spre sinteza de precipitare a ciclodextrinei cu un continut ridicat in amestecul final de produsi. Precipitarea ciclodextrinei este usor indreptata spre centrifugare si apoi este separata din agentul complex. Schema 3. Sinteza dimerului transportor ciclodextrina prin fotodinamica senzitiva pentru terapia de cancer 5.Structura Ciclodextrinele, continind doar 6-8 unitati glucopiranozice, pot fi reprezentate ca niste trunchiuri de con in care grupele hidroxilice secundare sunt dispuse pe baza mare, iar grupele hidroxilice primare pe baza mica a trunchiului de con. Datorita acestui aranjament, interiorul trunchiului de con nu este hidrofob, dar considerat mai putin hidrofil decat restul mediului apos astfel fiind capabil sa piarda alte molecule hidrofobe. In mod contrar exteriorul este suficient de hidrofil pentru a transmite ciclodextrinelor (si complecsilor lor) solubilitate in apa.Formatiunile existente in compusi modifica foarte mult proprietetile fizice si chimice ale moleculei gazde majoritatea in termenii solubilitatii in apa. Acesta este motivul pentru care ciclodextrinele au utilizari foarte largi in multe domenii, in special in aplicatiile farmaceutice, deoarece compusii inclusi in ciclodextrine cu molecule hidrofobe sunt capabili sa penetreze toata suprafata, putand fi folositi cu succes in compusii activ biologici in anumite conditii. In majoritatea cazurilor mecanismul de degradare controlata a acestor complecsi este bazat pe schimbarea pH-ului in solutiile apoase, pe legaturile ionice de hidrogen dintre molecula gazda si molecula musafir. Fig. 3 Structura -ciclodextrina Fig. 4 Structura ?-CD aranjament spatial a monomerilor de glucozaCea mai stabila configuratie moleculara tri-dimensionala pentru aceste oligomeri ciclici ne-reducatoare ia forma unui trunchi de con cu baza mare sus si baza mica jos, prezentind grupari hidroxil secundare si primare. Interiorul trunchiului de con este hidrofob ca o rezultanta a mediului imbogatit de electroni conditionati in partea larga a atomilor de oxigen glicozidic. 6.Proprietati fizice Alfa Beta GamaMasa moleculara 972 1135 1297 Monomeri glucozici 6 7 8 Diametrul cavitatii interne () 5 6 8 Solubilitatea in apa (g/100mL: 250 C) 14.2 1.85 23.2 Tensiunea superficiala (mN/m) 71 71 71 Punct de topire ( 0 C) 255-260 255-265 240-245 Cristalizarea in apa 10.2 13-15 8-18 Molecule de apa in cavitati 6 11 17Constantele de solubilitate sunt de regula intre 10 -100. O analiza matematica intre asocierea si disocierea constantelor ciclodextrinelor si substantelor chimice este discutat de catre Higuchi si Connors. Pe baza acestor considerente se constata un interes crescut in utilizarea lor la obtinerea de medicamente datorita contributiei lor la: Imbunatatirea solubilitatii medicamentelor; Protejarea lor in mediul micro -inconjurator;Crearea si mentinerea distributiei omogene stabile;Dezvoltarea unor forme fizice mai convenabile (suspensii in solutie) ; Schimbarea proprietatilor lor fizice (miros, gust).7.Utilizari Ciclodextrinele sunt capabile sa formeze complecsi de tip gazda-musafir cu molecule hidrofobice date de natura structurii unice de ne-reducator. Ca o rezultanta a acestor molecule isi gasesc un numar mare de utilitati in diverse domenii. Mai presus de aplicatiile farmaceutice mentionate pentru obtinerea de medicamente, ciclodextrinele pot fi implicate in protectia mediului inconjurator : aceste molecule pot efectiv imobiliza compusii toxici din interiorul inelelor, ca tricloretanul sau metale grele, sau pot forma complecsi stabili, ca triclorfon (un insecticid organofosforic) sau canale noroioase, marind descompunerea acestora. In industria alimentara ciclodextrinele se folosesc prentru prepararea produselor lipsite de colesterol. Cea mai mare parte a moleculelor hidrofobice de colesterol se gaseste in interiorul inelelor de ciclodextrina, apoi ele sunt transferate, formand in final un produs alimetar lipsit de grasime. Alte aplicatii alimentare include abilitatea de a stabiliza produsii volatili sau instabilitatea compusilor si reducerea mirosului si a gustului nedorit. Calitatea deosebita a ciclodextrinelor in combaterea mirosului este folosita si in alte scopuri : in primul rand uscati, microparticulele de ciclodextrine solide sunt utilizate in controlul contactului cu gazele a compusilor activi, apoi ei sunt adaugati la fabricarea produselor de hartie. Ciclodextrinele sunt des utilizate in farmacie la obtinerea de medicamente datorita pe de o parte abilitatii de a include compusi lipofilici in cavitatea lor cat si pe de alta parte datorita modificarii stabilitatii si solubilitatii in apa. Porfirina de tip sensibil fotodinamic (compusi care incep sa arate activitatea citostatica dupa iradierea cu lumina) sunt de asemenea capabili sa formeze complecsi cu ciclodextrinele. Forma potrivita a moleculei de porfirina in special complexarea puternica poate fi explicata cu dimerii de ciclodextrina. Reactivul complex de alchilare cu ciclodextrina Datorita complecsilor pe care ii formeaza ciclodextrinele (CD), acestea pot fi utilizate ca modificatori ai raspunsului de senzori cu capacitati de recunoastere. Astfel legatura CD pe suprafata poroasa a siliconului poate contribui la cresterea selectivitatii acestor senzori. Senzorii optici bazati pe siliconul poros (PS) apartin senzorilor moderni ai compusilor chimici care arata o inalta sensibilitate la analiza in faza gazoasa. Raspunsul lor senzorial poate fi relativ usor modificat prin derivatie potrivita pe suprafata cu compusi cu abilitati de recunoastere. Incluziunea substantelor bioactive n ciclodextrine (CD) este o strategie foarte atragatoare si larg folosita n industria farmaceutica si cosmetica cu scopul de a scadea dozele administrate, de a le mbunatati solubilitatea, stabilitatea si biodisponibilitatea si de a diminua efectele adverse.Ciclodextrinele snt molecule de forma toroidala avnd cavitatea interioara hidrofoba si exteriorul hidrofil. Moleculele oaspete pot fi, de exemplu, alchil-parabenele, care snt alchil-esteri ai acidului 4-hidroxibenzoic. Aceste substante se utilizeaza ca agenti antimicrobieni n produse cosmetice, alimentare si conditionari farmaceutice. Aceste substante utilizate individual sau n combinatii au un spectru antimicrobian larg n domeniul de pH cuprins ntre 4 si 8, fiind, de asemenea, agenti antimicotici foarte eficienti.8. Derivati mai importanti8.1. Metil--ciclodextrina Fig. 5 Structura moleculara metil--ciclodextrinCiclodextrinele formeaza o familie de oligozaharide ciclice. Acestia sunt oligomeri ciclici ai glucozei asa incat ei au capacitatea de a izola lipofilii in miezul hidrofobic. Interiorul trunchiului de con nu este hidrofobic dar considerat mai putin hidrofilic decat mediul inconjurator apos si astfel capabil sa gazduiasca alte molecule hidrofobe. In mod contrar exteriorul este suficient de hidrofobic sa impartaseasca ciclodextreinelor ( sau complecsilor lor) solubilitate in apa. Metil--ciclodextrina este derivatul ce contine 7 inele moleculare.Metil--ciclodextrina este apta sa formeze complecsi de tip gazda-musafir cu moleculele hidrofobice dind o natura unica structurii. Atat -ciclodextrina cat si MCD indeparteaza colesterolul din celulele de cultura. Forma metilata MCD a fost descoperita sa fie mai eficienta decat -ciclodextrina. Solubilitatea in apa a MCD este cunoscuta ca formand complecsi solubili cu colesterolul, in felul acesta marind solubilitatea lor in solutii apoase.Metil--ciclodextrina este folosita la prepararea produsilor alimentari lipsiti de colesterol. De asemenea este folosita la distrugerea lipidelor prin mutarea colesterolului din membrana.8.2. Hidroxi-ciclodextrinaMulte produse chimice pot fi introduse in moleculele de ciclodextrine prin reactie cu grupele hidroxil dispuse atat pe baza mare cat si pe baza mica a trunchiului de con, de exemplu: metil, hidroxipropil, carboximetil si acetil. Deoarece fiecare grupa hidroxil din ciclodextrina difera prin reactivitatea lor chimica, procesul de reactie produce un amestec amorf de mii de izomeri de pozitie si optici. Fiecare colectie de molecule de hidroxipropil-b-ciclodextrina este un ameste complex cu variate forme izomerice substituind derivatii b-ciclodextrina. Exista 221-1 sau 2,097,151 izomeri geometrici posibili pentru hidroxipropil-b-ciclodextrina (v. figure 6). Fig. 6 Numarul de izomeri geometrici posibili pentru 2-Hidroxipropil B Ciclodextrina 8.3. Alti derivati Tabel 1Ciclodextrine naturaleCiclodextrine naturale modificateCiclodextrine modificate chimicAlfa-ciclodextrina (TACiclodextrina)glucozil-alfa-ciclodextrina (TG1A)2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina(THPB)Beta-Ciclodextrina (TBCiclodextrina)maltozil-alfa-ciodextrin (TG2A)2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina(THPG)Gama-Ciclodextrina (TGCiclodextrina)Glucosil-beta-cilodextrina(TG1B)Hidroxietil-beta-Cyclodextrina(THEB)maltozil-beta-ciclodextrina(TG2B)Metil-beta-Ciclodextrina(TRMB) Tabel 2FormulaDescriereCategorieR',R'' = -H"Natural"Ciclodextrine[alfa, beta, gama]TACiclodextrinaTBCiclodextrinaTGCiclodextrinaR',R'' = -CH3Metill CiclodextrineTMBR',R'' = -CHOH-CH3Hidroxietil CiclodextrineTHEBR',R'' = -CH2-CHOH-CH32-Hidroxipropil CiclodextrineTHPBTHPGR'[alfa,1 6] = -C6H11O5Glucozil CiclodextrineTG1ATG1BR'[alfa,1 6] = -C12H21O10Maltozil CiclodextrineTG2ATG2BTG2BMR',R'' = CarboximetilTCMBCiclodextrinaR',R'' = CarboximetilTCEBCiclodextrinaTeoretic o molecula de ciclodextrina (alfa, beta sau gama) poate avea peste 3(n) substituenti, unde n este numarul de unitati glucopiranozice care sunt incluse in molecula de ciclodextrina. Acesta reprezinta asa numitul grad de substitutie. Gradul de substitutie se refera la alta substitutie decat cea de hidrogen ; substituentii pot fi unul singur sau in amestec. Gradele de substitutie ne-intregi exista ca si medie masica si sint utilizate pentru a descrie variabilitatea substitutionala.9.Bibliografie1.Villiers, A. (1891) Compt Rendu, 112, 536 2.Higuchi, T.; Connors, K. (1965) Adv in Analytical Chem & Inst. Vol. 4, p. 117: Phase Solubility Techniques 3.Pagington, I.S. (1987) Chemistry in Britain: Vol. 23, p. 455: B-Cyclodextrin: the success of molecular inclusion. 4.Parrish, M.A./ Cyclodextrins - a Review. Available from Sterling Organics Ltd. Newcastle- Upon-Tyne. England 5.Szejtli, Josef. (1988) Cyclodextrin Technology: Topics in inclusion Science. Kluwer Academic Publishers. 6.Pitha, Josef (1981). Life Sciences. Vol. 29, p. 307: Enhanced water solubility of Vitamins A, D, E, and K by substituted cycloamyloses. 7.Pitha, Josef./US Patent 4 596 795; 6/24/86: Administration of sex hormones in the form of hydrophillic cyclodextrin derivatives. 8.Pitha, Josef./US Patent 4 727 064; 2/23/88: Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives. 9.Muller, B.W./US Patent 4 764 604; 8/16/88: Derivatives of Gamma Cyclodextrins. 10.Yoshida, A; Arima, H; Uekama, K. et al (1988) Int. Pharm, Vol. 46, p. 217: Pharmaceutical evaluation of hydroxy alkyl ethers of B-Cyclodextrins. 11.Muller, B. W.; Brauns, U. (1986). J. Pharm Sci. 75, No 6. June 1986.: Hydroxypropyl-B-cyclodextrin derivatives: Influence of average degree of substitution on complexing ability and surface activity. 12.Irie, T.; Fukunaga, K.; Yoshida, A. et al (1988) Pharm Res., No 11, p. 713: Amorphous water- soluble cyclodextrin derivatives: 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hyroxyisobutyl, and carboxamidomethyl derivatives of B-cyclodextrin. 13.Muller, B. W.; Brauns, U. (1985) Pharm Res. Vol. 10, p. 309: Change of phase-solubility behavior by gamma cyclodextrin derivatization. 14.Pitha, Josef et al (1988) Life Sciences. 43, No 6, 493-502: Drug solubilizers to aid pharmacologists: amorphous cyclodextrin derivatives. 15.Carpenter, T. et al (1987) J. Pediatrics. 111. No 4, Oct 1987, 507-512: Severe hypervitaminosis A in siblings: Evidence of variable tolerance to retinol intake. 16.Pitha, Josef et al (1986) J. Pharm Sci. 75, No 2, Feb 1986, 165-167. Hydrophilic cyclodextrin derivatives enable effective oral administration of steroidal hormones. 17.Muller, B. W. and Brauns, U./EP 149197; applied for 12/20/84: Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparations.