GLUCOCORTICOIZIIPitis Bogdan IonutM.G. III, gr. 4UVVG din AradGlucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care folositi ca medicament, in doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice importante insotite de exagerarea efectelor metabolice. Efecte farmacodinamice1. Actiune antiinflamatoare marcata, superioara celei produse de antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), ce intereseaza toate fazele procesului inflamator. Astfel: -cortizonii stabilizeaza membranele biologice in general, pe cele capilare si celulare in special;-antagonizeaza actiunea de permeabilizare membranara a histeinei si a kininelor;-mentin raspunsul vascular la catecolamine;-diminua motilitatea leucocitelor si capacitatea lor fagocitara; -diminua intensitatea fenomenelor din fazele congestiva si exudativa ale procesului inflamator. Cortizonii produc insa: scaderea numarului de fibroblasti, diminuarea formarii colagenului si blocarea sulfatarii mucopolizaharidelor, actiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza finala a inflamatiei sa fie intarziate. 2. Actiune antialergica si imunodepresiva marcata, urmare a impiedicarii sintezei interleukinei 2 (IL-2) si linfokininelor (factor chemotactic, de proliferare a limfocitelor, de activare a macrofagelor, de permeabilizare a capilarelor) de catre limfocitele T, urmare a scaderii proliferarii acestora. Concomitent sunt diminuate consecintele inflamatorii ale reactiei Ag-Ac. Glucocorticoizii au de asemenea actiune limfolitica materializata prin limfopenie trecatoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei timice. Limfocitele sensibilizate sunt insa rezistente la actiunea glucocorticoizilor. Actiunea imunodepresiva determina scaderea rezistentei organismului la infectii. 3. Cresterea secretiei gastrice de HCl (prin intensificarea mecanismului histaminic) cu scaderea concomitenta de mucus protector (urmare a scaderii numarului de celule mucosecretoare) si intarzierii regenerarii mucoasei gastrice ceea ce favorizeaza aparitia ulcerului gastric, cu aspect caracteristic fara burelet fibros, asa numitul "ulcer moale". 4. Stimularea SNC cu senzatie de bine resimtita de bolnavi pe parcursul tratamentului, dar si cu riscul declansarii unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburari psihotice in antecedente.5. Efecte oculare urme a aplicarii locale, constand in cresterea presiunii intraoculare. Administrarea sistemica indelungata poate provoca, mai ales la tineri, cataracta subscapulara posterioara ireversibila, cu pierderea consecutiva a vederii.Glucocorticoizii utilizati ca medicament, deci in doze superioare celor fiziologice, produc, urmare a exagerare a efectelor fiziologice consecinte metabolice importante, avand cel mai adesea semnificatia unor reactii adverse severe. Astfel: -La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influentat, glucocorticoizii produc intensificarea gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor (AA), cresterea depozitelor hepatice de glicogen, scaderea utilizarii celulare a glucozei si cresterea glicemiei. Glucocorticoizii au actiune antiinsulinica. Tratamentele indelungate pot produce "diabet steroidian de novo", de obicei reversibil la intreruperea tratamentului si care raspunde favorabil la antidiabetice orale.-La nivelul metaolismului protidic glucocorticoizii au actiune catabolizanta: cresc catabolismul proteic si implicit eliminarile urinare de azot, este inhibata sinteza de proteine, diminua procesele de crestere, sunt intarziate procesele de cicatrizare si scade rezistenta organismului la infectii. Hipercatabolismul proteic este deosebit de marcat la nivelul: oaselor (resorbtia matricei proteice osteoide cu cresterea eliminarilor urinare de Ca si aparitia osteoporozei), muschilor sceletici (diminuarea masei musculare indeosebi la m.coapsei si slabiciune musculara, realizand asa-numita "miopatie cortizonica" lent reversibila la intreruperea tratamentului), pielii (ruperea fibrelor elastice si de colagen din structura pielii cu aparitia de vergeturi, fenomene atrofice, telangiectazii- efecte ireversibile).-Asupra metabolismului lipidic, glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea eliberarii acizilor grasi cu lant lung si redistribuirea specifica a tesutului adipos (fata "in luna plina", burelete grasoase supraclaviculare, "sort abdominal"). -Glucocorticoizii influenteaza metabolismul hidromineral producand efecte de tip mineralocorticoid retentie hidrosalina, pierdere de K.Mecanismul de actiune Mecanismul de actiune al glucocorticoizilor consta in patrunderea acestora in citoplasma celulara si fixarea pe un receptor intracitoplasmatic specific urmata de activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei proteine fosforilate "heat-shock protein". Complexul glucocorticoid-receptor activar patrunde in nucleu unde se leaga de o portiune a AND-ului ("glucocorticoid-response elements"), regland transcriptia unor gene specifice si implicit sinteza proteica. Sensul influentarii acesteia variaza cu structura celulara considerata. Asa de exemplu la nivelul hepatocitului este favorizata sinteza de proteine structurale si enzimatice, in timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteinelor este deprimata cu scaderea consecutiva a producerii de imunoglobuline. Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietati antiinflamatoare denumite lipocortine, care blocheaza fosfolipaza A2 si consecutiv intregul lant metabolic al eicosanoidelor, diminuand formarea de prostaglandine (PGE), leucotriene si PAF (substante cu efecte proinflamatoare). Dozele ridicate de glucocorticoizi inhiba de asemenea COX2 (ciclooxigenaza 2) si 5-LOX (5-lipooxigenaza). Efecte adverse Apar atat consecutiv exagerarii efectelor metabolice (diabet steroidian, osteoporoza, miopatie cortizonica si retentie hidrosalina etc.) cat si urmare a actiunilor farmacodinamice (ulcer gastric, cataracta etc.). Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi poate produce de asemenea hipercorticism exogen (redistribuirea caracteristica a tesutului adipos, pilozitate, acnee, insomnie, bulimie si in final sdr.Cushing iatrogen) si hipocorticism endogen urmare a atrofierii progresive a glandelor suprarenale, consecutiva inhibarii axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian de catre concentratiile sanguine de cortizoni determinate de administrarea acestora ca medicament. Hipocorticismul endogen se manifesta prin astenie, apatie, iritabilitate, stare de presiva, hipoglicemie, hTA. Insuficienta corticosuprarenala devine evidenta in conditii de stress (termic, chirurgical, infectios etc.) aparute in timpul tratamentului cortizonic sau dupa intreruperea acestuia. Fenomenul este lent, reversibil la intreruperea tratamentului. Pentru prevenirea sau diminuarea hipocorticismului endogen, administrarea glucocorticoizilor trebuie facuta cu multa prudenta, folosind doze terapeutice minime, evitand tratamentul indelungat administrand medicamentul dimineata intre orele 6-8 (interval ce corespunde activitatii fiziologice maxime a axului hipotalamo-hipofizar), administrand in timpul tratamentului de intretinere doze duble o data la 2 zile, iar intreruperea tratamentului trebuie facuta prin diminuarea lent-progresiva a dozei. Utilizarea cortizonilor trebuie evitata la bolnavii cu risc crescut: (hipertensivi, bolnavi cu afectiuni cardio-vasculare, ulcer peptic, gastrita, esofagita, osteoporoza, DZ, TBC sau alte infectii, psihoze, glaucom) in sarcina si la tineri.Glucocorticoizii sunt indicati pentru efectele antiinflamatoare, antialergice si de deprimare a reactiilor mezenchimale, ca tratament simptomatic in afectiuni reumatismale (reumatism poliarticular acut, poliartrita cronica avolutiva, acces de guta), afectiuni dermatologice si boli de colagen (dermatoze alergice si inflamatorii, LED, dermatomiozita etc), forme severe de astm bronsic, reactii alergice de toate tipurile, ileite, colita ulceroasa, hepatita, boli hematologice (anemie aplastica, purpura trombopenica idiopatica etc), afectiuni oculare (inflamatorii si alergice), diferite forme de cancer (leucemie, b. Hodgkin, cancer mamar, cancer prostatic etc). Doze mari de glucocorticoizi in asociere cu substante citostatice se folosesc pentru prevenirea respingerii grefelor si transplantelor. Utilizarea locala (topica) a glucocorticoizilor da rezultate diferite in functie de zona anatomica, functia de bariera a pielii, vehicul folosit si concentratia in glucocorticoidul respectiv. Utilizarea glucocorticoizilor in stomatologie este limitata si controversata. in leziuni aftoase intinse sau in lichenul plan eroziv se pot administra injectabil, intralezional cu rezultate favorabile. Din punct de vedere farmacocinetic, glucocorticoizii naturali si sintetici se absorb rapid si complect din tractul gastrointestinal, fiind activi pe cale orala. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in cca. 2 ore. in sange se leaga in proportie de 70-90% de o globulina plasmatica (transcortina). Sunt metabolizati hepatic relativ rapid (concentratia plasmatica scade cu cca. 15% in 8 ore) prin reducere urmata de glicuronoconjugare. Sunt eliminati renal. Medicamente de tipul barbituricelor, care au efect inductor enzimatic, grabesc metabolizarea glucocorticoizilor necesitand, in cazul terapiei asociate cresterea dozei de steroid. Glucocorticoizii au structura steroidiana (C21) cu o dubla legatura in pozitia 4-5, o functie de oxigen (cetonica sau hidroxilica) in pozitia 11 (se numesc 11-oxisteroizi), o grupare hidroxil in pozitia 17a si alta in pozitia 21. Aceasta structura corespunde glucocorticoizilor naturali: cortizon si hidrocortizon. Prin inducerea unei duble legaturi 1-2 se obtin derivati ?1: prednison (?1-cortizon) si prednisolon (?1-hidrocortizon), de 5 ori mai activi ca antiinflamatoare si glucoreglatoare. Substituirea unui metil in pozitia 6 (metil prednisolon), sau a fluorului in pozitia 9a (triamcilonona, dexametazona, betametazona) intensifica toate efectele glucocorticoizilor. Metilarea in pozitia 16a (dexametazona, betametazona) anuleaza efectele de tip mineralocorticoid.Tabelul 1Structura chimica a principalilor glucocorticoiziCorticosteroid Poitie si substitutie1-2691116Cortizon---=O-Hidrocortizon----OH-Prednison?1--=O-Prednisolon?1---OH-Metilprednisolon?1CH3--OH-Triamcinolona?1-Fa-OHOHaDexametazona?1-Fa-OHCH3aBetametazona?1-Fa-OHCH3Parametazona?1Fa--OHCH3aIntereseaza trei caracteristici farmacologice ale glucocorticoizilor: potenta (marimea dozei la care apar efecte farmacodinamice, denumita si "unitate de doza"), durata efectului si raportul dintre efectul antiinflamator si cel de retentie hidrosalina. Functie de aceste caracteristici, glucocorticoizii se impart in:a)Gcc cu potenta mica (unitate de doza 25 mg), efect antiinflamator mediu, dar retentie hidrosalina marcata si durata scurta de actiune (T1/2 de 8-12 ore): cortizon, hidrocortizon.b)Gcc cu potenta medie (unitate de doza 4-5 mg), efect antiinflamator marcat, retentie hidrosalina slaba si durata de actiune medie (T1/2 de 12-36 ore): prednison, prednisolon, metilprednisolon. c)Gcc cu potenta mare (unitate de doza 0,75 mg), efect antiinflamator marcat, lipsa retentiei hidrosaline si durata lunga de actiune (T1/2 de 36-54 ore): dexametazona, betametazona.Tabelul 2Efectele glucocorticoizilorDenumirea genericaPotenta antiinflamatoareEfecte de tip mineralo-corticoid (retentie hidrosalina)Cortizon0.80.8Hidrocortizon (cortizol)1.01.0Prednison2.50.8Prednisolon3.00.8Metilprednisolon4.00.0Meprednison5.00.0Triamcinolona5.00.0Dezametazona20.00.0Betametazona30.00.0Parametazona6.00.0in tratamentul de lunga durata sunt preferati glucocorticoizii din categoria a 2-a (prednison si prednisolon) intrucat cei cu actiune lunga, desi aparent avantajosi, deprima marcat axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian prezentand risc marcat de insuficienta suprarenaliana si corticodendenta.Glucocorticoizii se pot administra oral (prednison, prednisolon), injectabil sub forma de suspensie apoasa, administrabila intramuscular sau local, intraarticular sau in infiltratii (metilprednisolon acetat, triamcinolona acetonid) sau sub forma de solutii injectabile intravenos (hemisuccinat de hidrocortizon, hidrocortizon Na fosfat, dexametazona Na fosfat). Se pot administra de asemenea topic (fluocinolona acetonid, fluocortolona, flumetazona pivalat). BIBLIOGRAFIECristea Aurelia. Farmacologie generala. Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti 1998; 5: 83-84.Cuparencu B, TiSca I, Safta L at all. Farmacologie pentru medici, voil II. Editura Dacia, Cluj-Napoca 1978; 9: 57-60.Dobrescu D. Farmacoterapie practica. Editura medicala, Bucuresti 1989; 56-57.Iosefina Carciavei Constantinescu. Farmacologie pentru studentii facultatii de medicina generala si dentara. Editura InfoMedica, Bucuresti 2000; 3: 86-93.Laurence D.R, Bennet P.N. Clinical pharmacology, 7th Churchill Livingstone. Edimburg 1992; 9: 112-115.