REFERAT MEDICINA: STRESUL OXIDATIV IN BOLILE HEPATICE

label Referate autorenew 2025-09-29, 16:56 history_edu Gabriela
1967-Di Luzio, primele dovezi ale implicarii SRO in leziunile tisulare-culturi de hepatocite au utilizat ca agenti prooxidanti CCl4, excesul de etanol sau fier. ficatul contine: cantitati mari de antioxidanti : SOD, CAT, GSH-Px, GSH, vit.E, ceruloplasmina sisteme care in conditii pro-oxidative devin surse de SRO: XO, enzime oxidative microzomale, cel.Kupffer x5v24viFormarea SRO in ficat: eliberarea din celulele fagocitare activate (cK) eliberrarea in leziunile de ischemie/ reperfuzie eliberarea din sistemele enzimelor oxidative microzomale (MEOS)Eliberarea SRO de catre celulele fagocitare (macrofage hepatice activate) stimularea cK activate (C.parvum) prin administrare de endotoxina la sobolan, creste nivelul seric al MDA corelat cu gradul necrozei hepatocitare pretratamentul cu SOD reduce mortalitatea si extinderea leziunilor in vitro cK izolate, activate cu galactozamina elibereaza masiv SRO (Funatsu-1991) la om: stimularea cK prin endotoxinele intestinale,LPS bacteriene>in ciroza dezvoltarea EH, obstructii biliare extrahepatice proliferarea cK in hepatite fulminante, hepatite cronice active, hepatite toxiceEliberarea SRO in leziunile hepatice din ischemie/reperfuzie cresterea MDA, scaderea GSH din eritrocite in hepatita ischemica la omin ficatul transplantat MDA si protein-aldehidele din eritrocite cresc paralel cu citoliza si colestaza> SO se coreleaza cu colestaza adaosul de AO (GSH, alopurinol) in solutia de conservare creste rezistenta ficatului la ischemia prin congelare si dupa reimplantareEliberarea SRO din sistemul MEOS metabolizarea xenobioticelor in MEOS determina leziuni hepatocitare prin:-legare covalenta a metabolitilor de macromoleculele celulare cu perturbarea functiilor celulare-transferul de electroni pe oxigen in cursul metabolizarii sau de catre metabolitii xenobiotici cu formare de SRO acetaminofen, HIN, hidralazina, alfametil-DOPA, nirofurantoin, clorpromazina, haloalcani, paraquat, alcool, aflatoxine desferoxamina, NAC inhiba toxicitatea la acetaminofenSRO si fibrogeneza hepatica sinteza de colagen este aproape constant precedata de inflamatie generarea de O2- este o componenta majora a inflamatiei > stimuleaza prolin-hidroxilaza si sinteza de colagen administrarea de SOD reduce activitatea prolin-hidroxilazeiLipoperoxidarea in patologia hepaticaLpx-modifica structura si functia membranelor, moduleaza extinderea agresiunii SRO prin "auto-oxidarea PUFA"Lpx. in intoxicatia cu CCl4, cloroform, halotan, paracetamol, excesul de Fe, etanolTsukamoto 1993-intensificarea lipoperoxidarii: lezeaza membranele celulare creste producerea de colagen (suplimentarea cu vit.E reduce fibroza la CCl4), MDA si 4-HNE are efect procarcinogenNO in patologia hepaticain hepatocite, c.endoteliale hepatice-cantitati mari de iNOS stimulata de procesele inflamatoriiin ciroza hepatica la om-nivele crescute de endotoxine > stimuleaza sinteza NO > vasodilatatie si circulatie hiperdinamicaNO modulator al chemotactismului, adeziunii PMN, reglator al proliferarii limfocitarein hepatite autoimune sau viraleNO+O2- > peroxinitrit cu rol in Lpx.NO rol demonstrat in: inflamatie ischemia hepatica hepatocarcinogeneza: formare de nitozamine, dezaminarea bazelor din ADN si leziuni oxidative (Bartsch-1992)SO in hepatopatiile alcoolice rolul SRO in leziunile induse de alcool si efectul protector al AO in steatoza la sobolan -Di Luzio 1963SO produs de etanol (intoxicatie ac. sau cr.) este cel mai sever in ficat cresterea Lpx. in cursul metabolizarii etanolului > efect fibrogenic sursele majore de formare a SRO in ficat prin expunere la etanol sunt: cresterea activitatii sistemelor celulare generatoare de SRO ( izoenzime P450, NADPH-cit.P450-reductaza, XO, cresterea ciclizarii redox etc.) cresterea generarii SRO dependente de fier (cresterea depozitarii Fe in ficat, cresterea eliberarii de Fe din depozite) scaderea AO celulari (GSH, SOD, CAT, vit.E, vit.A)SO in hepatite toxice si medicamentoase intoxicatia cu CCl4Lpx. in z.centrolobulara> citoliza intoxicatia cr.>fibroza, mutatii si carcinogeneza alti haloalcani halotanul >Lpx.(legare covalenta de membranele microzomale si cit.P450) compusi redox activi chinone: paraquat, diquat, aloxan > O2- si consumarea GSH adriamicina: O2- si Lpx. dependenta de Fe acetaminofenul: detoxificat prin conjugare cu GSH. In supradozaj > necroza hepatocitara, IHF alte hepatotoxiceHIN, hidralazina, clorpromazina, nitrofurantoinul, DDT, aflatoxine > eliberarea SROSO in boli metabolice si de stocaj hemocromatoza ereditara (idiopatica), hemosideroza secundara ( transfuzii, hepatopatii alcoolice, virale, PCT) supraincarcarea cu Fe > fibroza hepatica, activarea si incarcarea cu Fe a cK, actiune sinergica cu alte hepatotoxice (virus, alcool, xenobiotice) b.Wilson supraincarcarea cu Cu > intensificarea Lpx. in mitocondriile hepatice deficitul de ceruloplasmina favorizeaza depozitarea Cu liber in ficat si conversia XDH in XO cu formare de O2 SO in CBP si alte boli colestaticeCBP productie crescuta de O2- in celulele epiteliale ale ductelor biliare interlobulare > nivele crescute de MnSOD ictere obstructive cresterea Lpx. si deficit de vit.E prin consum in tesutul hepaticSO in transplantul hepatic sursa majora de SRO in ischemia/reperfuzia hepatica este XO activarea cK in cursul reperfuziei > O2- si Lpx. tratament cu coenzima Q 10, NAC, alopurinol-inhiba Lpx adaos de alopurinol, vit.E, SOD, CAT, GSH in solutia de conservareSO in bolile hepatice inflamatoriiin hepatitele virale acute, cronice active cresc Lpx. corelati cu nivelul bilirubinei prin activarea cK, sursa de SROTerapia antioxidanta in bolile hepaticeEnzime antioxidante hepaticeSODCuZnSOD-citoplasma; Mn SOD-mitocondrii scade: hepatite cr.active, ciroze nealcooliceSOD-efecte antiinflamatoare, antifibrotice conjugati polimerici: SOD-PEG sau SOD-DIVEMA in tratamentul fibrozei hepaticeEnzime AO hepaticeCAT hem-enzima citoplasmatica scade: hepatite ac., cr. active, ciroze alcoolice si nealcooliceGSH-Px reduce Lpx., H2O2 scade: in cirozeAO hepatici neenzimaticiGSH rol major in protectia celulara ficatul: reglarea pool-ului circulant de GSH (90%) scade in ciroza hepatica, hepatopatii alcoolice administrarea SAMe corecteaza deficitulVitamina ETocoferolii-a, , d, ?- AO liposolubili care inhiba Lpx.la nivelul membranei celulare?-tocoferol in dieta, a-tocoferol in tesuturi scade progresiv cu afectarea functiei hepatice in: hepatite colestatice, ciroze avansate, fibroza chistica interfereaza mecanismul molecular al fibrozei-scade in ciroza (cc.serica absoluta)-beneficii ? b.Wilson, hemocromatoza-scade paralel cu cresterea serica a Cu, Fe h.colestatice-malabsorbtia favorizeaza fibrozaVit.A si -carotenul-carotenul -mai eficient AO decat retinolul carotenoizii inhiba Lpx., oxidarea ac.arahidonic, interactioneaza cu vit.E vit.A-hepatotoxicitate intrinseca exacerbata de etanol-carotenul este mai putin toxic (etanol ! )Oligoelementele din compozitia enzimelor AOSeleniulin ficat, rinichi, pancreas actiune interconditionata cu vit.Ein sistemul epurator intracelular< GSH-Px scaderea serica se coreleaza cu reducerea parametrilor functionali hepatici deficitul combinat Se+vit.E corelat cu intensitatea activitatii (GPT,GOT,Lpx.) scade: hepatopatii alcoolice severe, CBP, alte cirozeVHC codifica genele GSH-Px-Se dependente si scad Se gazdei->stimularea replicarii viraleZincul intestinul si ficatul- reglatori esentiali ai absorbtiei si distributiei Znin ficat si sinteza metaloproteinelor-aport crescut de Zn-creste sinteza metalotioneinei deficit de Zn: hepatopatii alcoolice, EH din ciroza se administreaza Zn-sulfat, Zn-acetat, Zn-histidina b.Wilson-Zn creste cc.metalotioneinei-leaga si elimina excesul de CuMedicatia AO in bolile hepaticeSAMe sursa de cisteina pentru GSH hepatopatii colestatice, alcoolice, intoxicatie cu paracetamol s.Gilbert: imbunatatirea fluiditatii si functiei membranelor celulare encefalopatia portala: ameliorarea tulburarilor neurologice, efect antidepresiv1200 mg/zi p.o.-ameliorarea citolizeiPolienil-fosfatidil-colina lecitina polinesaturata extrasa din boabe de soia previne Lpx. hepatica restabileste activitatea enzimelor inhiba CYP2E1 corecteaza depletia de FL hepatice antifibrotica-stimuleaza activit.colagenazeiin hepatopatii virale, alcoolice, autoimune ameliorare clinica si histologicaLazaroizii21-aminosteroizi citoprotectori fata de Lpx. dependenta de Fe compusul A (474500A) este un epurator mai eficient decat F sau GCianidanolul (Catergen) bioflavonoid epurator al SRO creste rezerva de ATP, stabilizeaza membranele lizozomale hepatite cronice si ciroze (?)SilimarinaSilybum marianum, sec.IV i.Ch. silibinina+silidianina+ silicristina epurator activ SRO, stabilizator membranar inhiba Lpx.membranelor hepatocitare,microzomale, eritrocitare suprima leucotriena B4 din c.Kupffer blocheaza proliferarea CHS-reduce fibroza nu are efecte secundare hepatite toxice (CCl4, organofosforice, Amanita phalloides) si medicamentoase (paracetamol) hepatopatii alcoolice ciroze virale C la care IFN nu este recomandat (+/- UDCA)Acidul-a lipoicAO lipo si hidrosolubil forma redusa (DHLA) este donator de electroni care recicleaza alti AO (vit.C, E, GSH) chelator al metalelor-extrage Hg, As, Cu hepatopatii alcoolice hepatite toxice cu Amanita Phalloides i.v.Inhibitorii iNOSNO-oxidant inalt reactiv produs de celulele parenchimatoase si neparenchimatoase hepaticeAminoguanidina-inhibitor selectiv al iNOS hepatite toxice la paracetamol, CCl4Tacrolimus (FK 506)-inhiba iNOS din hepatocite, celulele m.netede vasculare, mezangiale renale previne rejetul de grefa in transplantul de organeCorticosteroizii normalizeaza expresarea moleculelor de adeziune pe suprafata PMN->scade infiltratul hepatic si producerea de H2O2in hepatopatiile etanoliceTratamentul AO asociat in b.hepatice vit.C (AO extracelular) actioneaza impreuna cu tiolii, GSH, ac.dehidrolipoic economisind depozitele celulare de vit.E si rezervele de vit.E si -caroten din LDL generarea SRO are loc intracelular dar difuzeaza instantaneu transmembranalAO au actiuni sinergice sau complementare practic se utilizeaza amestecuri de AO lipo si hidrosolubiliCiroza virala C: ac.a-lipoic (600mg/zi) + Se-metionina (400mg/zi)+silimarina (900mg/zi)Stresul oxidativ in bolile pancreasuluiPancreatita acutaIn pancreatita "ischemica" reperfuzia produce leziuni tisulare prin O2- (SOD are efect protector)In pancreatita "chimica" si "mecanica" > Lpx. cu necroza tisulara, edem (SOD+CAT au efect protector) clinic: cantitati mari de produsi Lpx. in bila si tesut pencreatic+ scaderea vit.C in sange ( Bruce s.c. 1991) nivelul O2- este 7x fata de normal nivelul MDA este mai mare in formele severe si ramane crescut in cazul progresiuniiO2- din neutrofilele circulante are rol important in progresiunea pancreatitei acute ac.ascorbic-AO plasmatic de prima linie fata de SRO eliberate din PMN administrarea NAC scade amploarea complicatiilor (Braganza s.c. 1986)NO in pancreatita acutaNO endogen stimuleaza secretia enzimelor pencreatice de catre cel. acinare- eliberere crescuta prin iNOS indusa de mediatorii inflamatiei-Lpx. citotoxicitate pentru cel. acinare vasodilatatie periferica excesiva hipotensiune marcata administrarea NO amelioreaza edemul, tulburarile microcirculatorii (tes.hipoxic si PMN -surse de SRO)NO epurator al O2- impiedica aderenta PMN si Tr la endoteliul vascular- imbunatateste perfuzia pancreaticaFenomen "doza-efect"-productia crescuta de NO determina leziuni tisulare prin cresterea generarii de O2- in PMNPancreatita cronica concentratii crescute de MDA in tesutul pancreatic, bila si ser la bolnavi cu pancreatita cronica alcoolica (Braganza 1983) concentratii mai mari ale SRO decat in pancreatita acuta prin SO prelungit datorat consumului cronic de alcool subnutritie, maldigestie, malabsorbtie de vit.E, C, Se deficitul cel mai mare de Seleniu prin nevoi crescute datorate SO prin etanol (Van Gossum s.c. 1996) suplimentarea alimentara cu Se, vit.C,E, metionina, scade frecventa recidivelor si intensitatea durerilor abdominale administrarea de alopurinol reduce durerea la 57% vs. 7% la cei care utilizeaza numai analgeziceTratamentul AO in pancreatita acutaSOD7-10 zile I.m. disparitia durerii si scaderea amilazemieiAlopurinol inhiba XO-actiune profilactica experimentalaEbselen compus organic, administrat precoce (< 20 ore) la soareciAc.octadecil-ascorbic produs organic cu T/2 prelungit si Gm foarte mica-penetreaza transmembranal rapidBlocanti de Ca atenueaza sechelele SO in pancreatita acuta (Closa s.c. 1996)Lazaroizi la cc. mici au efect AOTratamentul AO in pancreatita acutaPGE2 stabilizator membranar-previne eliberarea enzimelor proteolitice responsabile de conversia XDH in XOMelatonina epureaza SRO si SRN, stimuleaza enzimele AO (SOD, GSH-Px) si inhiba iNOSGm mica, T/2 prelungit, lipofilicaPentoxifilina reduce TNF si Il-6 -scade niv.citokinelor si mortalitateaSeleniul creste activitatea GSH-Px plasmatice, complexe de AO (Se, vit.A, C, E, Zn si Mg) au redus tratamentul TI, interventiile chirurgicale si mortalitateaZincul creste nivelul GSH si al metalotioneinei in pancreas ameliorare histologica si reducerea mortalitatiiNO si NOS in pancreatita acuta inhibitia NOS scade secretia pencreatica, edemul si permeabilitatea vasculara-efect pozitiv scade fluxul sanguin pancreatic, accentueaza inflamatia si influxul de PMN-efect negativ combatut prin donatori NO- L-argininaNO in doze mici benefic in pancreatita usoara dozele mari induc pancreatita necrotica severaAO in pancreatita cronicaVit.C, E, -caroten, Se, metionina reduc reactivarile si durerea, mai ales in pancreatita cronica nelitiazica (Bilton s.c. 1994)Alopurinol si dimetil-sulfoxid (DMSO)4x50mg/zi alopurinol+ 4x500mg/zi DMSO in pancreatita recurenta alcoolica-disparitia durerilor la 12 ore 57% vs.17% la cei cu analgezice, 100% la 24 orein pancreatita autoimuna se asociaza cu glicocorticoizii