Este cel mai mare afluent al fluviului Mississippi, desi la confluenta cu acesta, Missouri il depateste, atat prin lungime cat si prin dimensiunile bazinului hidrografic. Este, in acelasi timp, si cel mai lung rau din Statele Unite. Spre deosebire de Mississippi, care in limba indienilor inseamna "marele rau", Missouri inseamna "marele noroios" (Big Muddy), pentru ca transporta o cantitate mare de aluviuni. Missouri se formeaza prin unirea, in dreptul localitatii Three Forks, a trei afluenti- Jefferson (Red Rock), Madison si Gallatin, care izvorasc din Muntii Stancosi, la limita dintre statele Montana, Idaho si Wyoming si din apropierea Parcului National Yellowstone.

Raul curge, la inceput spre nord, printr-o depresiune intramontana, in care s-au construit trei lacuri de acumulare de dimensiuni mai mici (Canyon Ferry, Hauser si Holter) folosite pentru irigatii si hidroenergie. Ultimele culmi muntoase Big Belt si Little Belt, in care raul formeaza o succesiune de defilee si cascade, sector numit de Meriwether Lewis in 1805 “Gates of Mountains" (Portile Muntilor), din care Great Falls este cea mai mare si impresionanta.